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4.1 Indicazioni terapeutiche Protopic 0,03% unguento è indicato negli adulti, adolescenti e bambini a partire dall'età di 2 anni. Adulti e adolescenti (16 anni di età e oltre) Il trattamento di moderata a grave dermatite atopica negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici. I bambini (2 anni di età e oltre) Il trattamento di moderata a grave dermatite atopica nei bambini che non hanno risposto adeguatamente alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici. Il trattamento di moderata a grave dermatite atopica per la prevenzione delle riacutizzazioni e il prolungamento degli intervalli liberi da esacerbazioni in pazienti vivendo una alta frequenza di esacerbazioni della malattia (cioè che si verificano 4 o più volte l'anno) che hanno avuto una prima risposta ad un massimo di 6 settimane di trattamento di unguento tacrolimus due volte al giorno (lesioni scomparse, quasi scomparse o lievemente influenzato). 4.2 Posologia e modo di somministrazione trattamento Protopic deve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica. Protopic è disponibile in due dosaggi, Protopic 0,03% e Protopic 0,1% unguento. Protopic può essere usato per il breve termine e il trattamento intermittente a lungo termine. Il trattamento non deve essere continuo su una base a lungo termine. trattamento Protopic deve iniziare alla prima comparsa di segni e sintomi. Ogni regione colpita della pelle deve essere trattata con Protopic fino a quando le lesioni sono scomparse, quasi scomparse o lievemente colpiti. Successivamente, i pazienti sono considerati adatti per il trattamento di mantenimento (vedi sotto). Ai primi segni di ripresa (riacutizzazione) dei sintomi della malattia, il trattamento deve essere ripreso. Adulti e adolescenti (16 anni di età e oltre) Il trattamento deve essere iniziato con Protopic 0,1% due volte dovrebbero essere proseguiti al giorno e il trattamento fino alla scomparsa della lesione. Se i sintomi si ripresentano, il trattamento due volte al giorno con Protopic 0,1% deve essere riavviato. Un tentativo dovrebbe essere fatto per ridurre la frequenza delle applicazioni o di utilizzare la più bassa resistenza Protopic 0,03% unguento se le condizioni cliniche lo permette. In generale, si osservano miglioramenti entro una settimana dall'inizio del trattamento. Se non segni di miglioramento si vedono dopo due settimane di trattamento, altre possibilità di trattamento devono essere considerati. studi specifici non sono stati condotti nelle persone anziane. Tuttavia, l'esperienza clinica disponibile in questa popolazione di pazienti non ha dimostrato la necessità di alcun aggiustamento del dosaggio. I bambini (2 anni di età o superiore) devono utilizzare il dosaggio inferiore Protopic 0,03% unguento. Il trattamento deve essere iniziato due volte al giorno per un massimo di tre settimane. Successivamente la frequenza delle applicazioni deve essere ridotta ad una volta al giorno fino alla scomparsa della lesione (vedere paragrafo 4.4). Protopic unguento non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni fino a quando saranno disponibili ulteriori dati. I pazienti che rispondono ad un massimo di 6 settimane di trattamento con tacrolimus unguento due volte al giorno (lesioni scomparse, quasi scomparse o lieve) sono adatti per il trattamento di mantenimento. Adulti e adolescenti (16 anni di età e oltre) I pazienti adulti devono usare Protopic 0,1% unguento. Protopic unguento deve essere applicato una volta al giorno due volte alla settimana (ad esempio Lunedi e Giovedi) per le zone comunemente colpiti da dermatite atopica per prevenire la progressione di razzi. Tra le applicazioni ci dovrebbe essere 2-3 giorni senza trattamento Protopic. Dopo 12 mesi di trattamento, una revisione delle condizioni del paziente deve essere condotto dal medico e una decisione presa se continuare il trattamento di mantenimento, in assenza di dati sulla sicurezza per il trattamento di mantenimento oltre i 12 mesi. Se i segni di una riacutizzazione ripresentarsi, due volte al trattamento giornaliero deve essere ri-avviato (vedi sezione di trattamento svasatura sopra). studi specifici non sono stati condotti negli anziani (vedi sezione di trattamento svasatura sopra). I bambini (2 anni di età o superiore) devono utilizzare il dosaggio inferiore Protopic 0,03% unguento. Protopic unguento deve essere applicato una volta al giorno due volte alla settimana (ad esempio Lunedi e Giovedi) per le zone comunemente colpiti da dermatite atopica per prevenire la progressione di razzi. Tra le applicazioni ci dovrebbe essere 2-3 giorni senza trattamento Protopic. La revisione della condizione del bambino dopo 12 mesi di trattamento dovrebbe includere la sospensione del trattamento per valutare la necessità di continuare questo regime e di valutare il decorso della malattia. Protopic unguento non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 2 anni fino a quando saranno disponibili ulteriori dati. Modo di somministrazione Protopic unguento deve essere applicato come un sottile strato di zone colpite o comunemente colpite della pelle. Protopic unguento può essere utilizzato su qualsiasi parte del corpo, comprese le zone del viso, collo e flessione, ad eccezione delle membrane mucose. Protopic unguento non deve essere applicato in occlusione perché questo metodo di somministrazione non è stato studiato nei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Ipersensibilità al principio attivo, macrolidi in generale, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso L'esposizione della pelle alla luce solare dovrebbe essere ridotta al minimo e l'uso della luce ultravioletta (UV) da un solarium, la terapia con UVB o UVA in combinazione con psoraleni (PUVA) deve essere evitato durante l'uso di Protopic unguento (vedere paragrafo 5.3). I medici devono informare i pazienti su adeguati metodi di protezione solare, come la minimizzazione del tempo al sole, l'uso di un prodotto solare e la copertura della pelle con abbigliamento adeguato. Protopic unguento non deve essere applicato su lesioni che sono considerate potenzialmente maligne o pre-maligne. Lo sviluppo di un qualsiasi cambiamento che da eczema precedente all'interno di una area trattata deve essere rivisto dal medico. L'uso di tacrolimus unguento non è raccomandato nei pazienti con un difetto della barriera cutanea, come la sindrome di Netherton, ittiosi lamellare, eritroderma generalizzato o cutanea Graft Versus Host Disease. Queste condizioni della pelle possono aumentare l'assorbimento sistemico di tacrolimus. Uso orale di tacrolimus non è raccomandato anche per il trattamento di queste condizioni della pelle. casi post-marketing di aumento del livello del sangue tacrolimus sono stati riportati in queste condizioni. Deve essere prestata attenzione, se l'applicazione di Protopic in pazienti con un ampio coinvolgimento della pelle per un periodo prolungato di tempo, specialmente nei bambini (vedere paragrafo 4.2). I pazienti, in particolare i pazienti pediatrici devono essere costantemente valutati durante il trattamento con Protopic rispetto alla risposta al trattamento e la continua necessità di trattamento. Dopo 12 mesi questa valutazione deve comprendere la sospensione della terapia Protopic in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.2). Il potenziale di immunosoppressione locale (risultante in infezioni o tumori cutanei) a lungo termine (vale a dire per un periodo di anni) è sconosciuta (vedere paragrafo 5.1). Protopic contiene il principio attivo tacrolimus, un inibitore della calcineurina. In pazienti sottoposti a trapianto, l'esposizione sistemica prolungata a immunosoppressione intensa in seguito a somministrazione sistemica di inibitori della calcineurina è stata associata ad un aumentato rischio di sviluppare linfomi e tumori cutanei. In pazienti in trattamento con tacrolimus unguento, i casi di tumori maligni, tra cui cutanea (cioè linfomi cutanei T cellulare) e altri tipi di linfoma e tumori della pelle sono stati segnalati (vedere paragrafo 4.8). Protopic non deve essere utilizzato in pazienti con immunodeficienze congenite o acquisite o in pazienti a terapie che causano immunosoppressione. I pazienti con dermatite atopica trattati con Protopic non sono stati trovati per avere significativi livelli di tacrolimus sistemici. Linfoadenopatia era insolitamente (0,8%) riportati negli studi clinici. La maggior parte di questi casi sono stati legati ad infezioni (pelle, del tratto respiratorio, denti) e risolti con un'appropriata terapia antibiotica. I pazienti trapiantati ricevono una terapia immunosoppressiva (ad esempio tacrolimus sistemico) sono ad aumentato rischio di sviluppare linfoma; pertanto i pazienti che ricevono Protopic e che sviluppano linfoadenopatia devono essere monitorati per assicurare che la linfoadenopatia si risolve. Linfoadenopatia presente all'inizio della terapia dovrebbe essere studiata e tenuto sotto controllo. In caso di linfoadenopatia persistente, l'eziologia della linfoadenopatia dovrebbe essere studiata. In assenza di una chiara eziologia delle linfoadenopatie o in presenza di mononucleosi infettiva acuta, deve essere considerata l'interruzione del Protopic. L'effetto del trattamento con Protopic unguento nello sviluppo del sistema immunitario dei bambini di età inferiore ai 2 anni non è stata stabilita (vedere paragrafo 4.1). Protopic unguento non è stato valutato per la sua efficacia e sicurezza nel trattamento delle dermatiti atopiche infette. Prima di iniziare il trattamento con Protopic unguento, le zone infette devono essere trattate. I pazienti con dermatite atopica sono predisposti a infezioni superficiali della cute. Il trattamento con Protopic può essere associato ad un aumentato rischio di infezioni virali follicolite e herpes (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes simplex [herpes labiale], eruzione varicelliforme di Kaposi) (vedere paragrafo 4.8). In presenza di queste infezioni, l'equilibrio dei rischi e dei benefici connessi con l'uso di Protopic deve essere valutato. Emollienti non dovrebbero essere applicate alla stessa area entro 2 ore dell'applicazione Protopic unguento. L'uso concomitante di altri preparati per uso topico non è stata valutata. Non ci sono esperienze con l'uso concomitante di steroidi sistemici o di agenti immunosoppressivi. Si deve prestare attenzione per evitare il contatto con gli occhi e le mucose. Se accidentalmente applicato a queste aree, l'unguento deve essere accuratamente cancellato e / o risciacquato con acqua. L'uso di Protopic unguento con bendaggi occlusivi non è stato studiato nei pazienti. bendaggi occlusivi non sono raccomandati. Come con tutti i prodotti medicinali per uso topico, i pazienti devono lavarsi le mani dopo l'applicazione se le mani non sono destinati per il trattamento. Tacrolimus è ampiamente metabolizzato nel fegato e sebbene le concentrazioni nel sangue sono bassi a seguito di terapia topica, l'unguento deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Non sono stati condotti studi di interazione di farmaci per uso topico con tacrolimus unguento. Tacrolimus non viene metabolizzato in pelle umana, che indica che non vi è alcuna possibilità di interazione percutanee che potrebbero influenzare il metabolismo di tacrolimus. Disponibile per via sistemica tacrolimus viene metabolizzato attraverso il citocromo epatico P450 3A4 (CYP3A4). L'esposizione sistemica a seguito dell'applicazione topica di tacrolimus unguento è basso (& lt; 1,0 ng / ml) ed è improbabile che essere colpiti dall'uso concomitante di sostanze note per essere inibitori di CYP3A4. Tuttavia, la possibilità di interazioni non può essere esclusa e la concomitante somministrazione sistemica di noti inibitori del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, itraconazolo, ketoconazolo e diltiazem) nei pazienti con malattia diffusa e / o eritrodermica deve essere fatto con cautela. Uno studio di interazione con il vaccino coniugato contro la proteina-Neisseria menigitidis sierogruppo C è stato studiato nei bambini di età compresa tra 2-11 anni. Nessun effetto sulla risposta immediata alla vaccinazione, è stata osservata la generazione di memoria immunitaria, o umorale e immunità cellulo-mediata (vedere paragrafo 5.1). 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Non ci sono dati sulla fertilità disponibili. Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di tacrolimus unguento in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dopo somministrazione sistemica (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Protopic unguento non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. I dati sull'uomo dimostrano che, dopo somministrazione sistemica, tacrolimus viene escreto nel latte materno. Anche se i dati clinici hanno dimostrato che l'esposizione sistemica dovuta all'applicazione di tacrolimus è minima, non è raccomandato l'allattamento al seno durante il trattamento con Protopic unguento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Protopic unguento non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati In studi clinici circa il 50% dei pazienti ha qualche tipo di irritazione cutanea reazione avversa al sito di applicazione. Sensazione di bruciore e prurito sono molto comuni, di solito lieve a moderata e tendevano a risolvere entro una settimana dall'inizio del trattamento. Eritema stata una reazione avversa comune irritazione cutanea. Sensazione di calore, dolore, parestesia e rash al sito di applicazione sono stati anche comunemente osservati. intolleranza all'alcool (vampate facciali o irritazione della pelle dopo il consumo di bevande alcoliche) era comune. I pazienti possono essere ad aumentato rischio di follicoliti, acne e infezioni virali da herpes. Reazioni avverse con sospetta relazione al trattamento sono elencate di seguito per classificazione sistemica organica. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, & lt; 1/10) e non comune (≥ 1 / 1.000 a & lt; 1/100). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione sistemica organica * La reazione avversa è stata osservata durante l'esperienza post-marketing I casi di tumori maligni, tra cui cutanee (cioè linfomi cutanei T cellulare) e altri tipi di linfoma e tumori della pelle, sono stati riportati in pazienti in trattamento con tacrolimus unguento (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di trattamento di mantenimento (trattamento due volte alla settimana) negli adulti e nei bambini con atopica moderata e grave dermatite i seguenti eventi avversi sono stati riscontrati più frequentemente rispetto al gruppo di controllo: impetigine sito di applicazione (7,7% nei bambini) e infezioni del sito di applicazione (6,4% nei bambini e del 6,3% negli adulti). Frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelli riportati negli adulti. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard. Il sovradosaggio dopo somministrazione topica è improbabile. Se ingerito, misure generali di supporto possono essere appropriate. Questi possono includere il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico. A causa della natura del veicolo dell'unguento, induzione di vomito o lavanda gastrica non è raccomandato. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Altri dermatologici, codice ATC: D11AH01 Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici Il meccanismo d'azione di tacrolimus nella dermatite atopica non è del tutto chiaro. Mentre i successivi sono stati osservati, il significato clinico di queste osservazioni nella dermatite atopica non è noto. Attraverso il suo legame ad uno specifico immunofillina citoplasmatica (FKBP12), tacrolimus inibisce le vie di trasduzione del segnale calcio-dipendente in cellule T, prevenendo così la trascrizione e la sintesi di IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e di altre citochine tali come GM-CSF, TNF-α e IFN-γ. In vitro . in cellule di Langerhans isolate dalla cute umana, tacrolimus riduce l'attività stimolante verso le cellule T. Tacrolimus è stato anche dimostrato di inibire il rilascio di mediatori infiammatori dai mastociti della pelle cellule, basofili ed eosinofili. Negli animali, tacrolimus unguento ha soppresso le reazioni infiammatorie in modelli di dermatite sperimentale e spontanea, simili alla dermatite atopica umana. Tacrolimus unguento non ha ridotto lo spessore della pelle e non ha causato atrofia cutanea negli animali. Nei pazienti con dermatite atopica, il miglioramento delle lesioni cutanee durante il trattamento con tacrolimus unguento è stato associato ad una ridotta espressione dei recettori Fc sulle cellule di Langerhans e ad una riduzione della loro attività iperstimolatoria verso le cellule T. Tacrolimus unguento non influisce sintesi del collagene nell'uomo. Efficacia e sicurezza clinica L'efficacia e la sicurezza di Protopic sono state valutate in più di 18.500 pazienti trattati con tacrolimus unguento in Fase da I a III di sperimentazione clinica. I dati provenienti da sei studi principali sono qui presentati. In uno studio randomizzato di sei mesi multicentrico in doppio cieco, 0,1% unguento Tacrolimus è stato somministrato due volte al giorno per gli adulti con moderata a grave dermatite atopica e confrontato con un trattamento a base di attualità corticosteroide (0,1% idrocortisone butirrato sul tronco e sulle estremità, 1 % idrocortisone acetato su viso e collo). L'endpoint primario era il tasso di risposta al 3 ° mese definita come la percentuale di pazienti con un miglioramento di almeno il 60% nel mEASI (modificato Eczema Area and Severity Index) tra il basale e il mese 3. La percentuale di risposta nel gruppo tacrolimus 0,1% (71,6 %) era significativamente più alta rispetto a quella nel gruppo di trattamento con corticosteroidi topici a base (50,8%; p & lt; 0,001; Tabella 1). I tassi di risposta dopo 6 mesi erano paragonabili ai risultati a 3 mesi. Tabella 1 Efficacia al 3 ° mese Trattamento con corticosteroide topico § topico regime corticosteroide = 0.1% idrocortisone butirrato sul tronco e sulle estremità, 1% idrocortisone acetato su viso e collo §§ valori più alti = maggiore miglioramento L'incidenza e la natura della maggior parte degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi di trattamento. bruciore della pelle, herpes simplex, intolleranza alcool (rossore del viso o la pelle sensibilità dopo l'assunzione di alcol), formicolio della pelle, iperestesia, acne e dermatiti fungine si sono verificati più spesso nel gruppo trattato con tacrolimus. Non ci sono stati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento durante lo studio. Nel secondo studio, i bambini di età compresa tra 2 e 15 anni con moderata a grave dermatite atopica hanno ricevuto il trattamento due volte al giorno per tre settimane di 0,03% unguento Tacrolimus 0,1% tacrolimus unguento o 1% idrocortisone acetato unguento. L'endpoint primario era la zona-under-the-curva (AUC) della mEASI come percentuale del valore basale in media durante il periodo di trattamento. I risultati di questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato hanno mostrato che tacrolimus unguento, 0,03% e 0,1%, è significativamente più efficace (p & lt; 0,001 per entrambi) dell'1% idrocortisone acetato unguento (Tabella 2). Tabella 2 Efficacia alla settimana 3 acetato di idrocortisone 1% § valori più alti = maggiore miglioramento L'endpoint primario è stato definito come il decremento percentuale mEASI dal basale alla fine del trattamento. Un miglioramento statisticamente significativo meglio è stato mostrato per una volta al giorno e due volte al giorno tacrolimus unguento 0,03% rispetto a due volte al giorno unguento idrocortisone acetato (p & lt; 0,001 per entrambi). trattamento due volte al giorno con tacrolimus unguento 0,03% è stato più efficace la somministrazione una volta al giorno (Tabella 3). L'incidenza di bruciore cutaneo locale è stata più alta nei gruppi di trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo idrocortisone. Non ci sono stati cambiamenti clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento durante lo studio. Nel quarto studio, circa 800 pazienti (età ≥ 2 anni) hanno ricevuto tacrolimus unguento 0,1% a intermittenza o continuamente in un open-label, studio di sicurezza a lungo termine per un massimo di quattro anni, con 300 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per almeno tre anni e 79 pazienti che hanno ricevuto il trattamento per un minimo di 42 mesi. Sulla base di cambiamenti rispetto al basale in EASI punteggio e superficie del corpo zona interessata, i pazienti, indipendentemente dall'età avuto miglioramento della loro dermatite atopica a tutti i tempi successivi. Inoltre, non vi era alcuna evidenza di perdita di efficacia per tutta la durata della sperimentazione clinica. L'incidenza complessiva di eventi avversi tendeva a diminuire al progredire dello studio per tutti i pazienti indipendentemente dall'età. I tre più comuni eventi avversi riportati sono stati sintomi simil-influenzali (freddo, raffreddore comune, influenza, infezioni delle vie respiratorie superiori, etc.), prurito e bruciore della pelle. Non ci sono eventi avversi non riportati in breve durata e / o studi precedenti sono stati osservati in questo studio a lungo termine. L'efficacia e la sicurezza di tacrolimus unguento nel trattamento di lieve a grave dermatite atopica manutenzione è stata valutata in 524 pazienti in due studi clinici di fase III multicentrici di disegno simile, uno in pazienti adulti (≥ 16 anni) e uno in pazienti pediatrici (2-15 anni). In entrambi gli studi, i pazienti con malattia in fase attiva sono entrati un periodo in aperto (OLP), durante il quale hanno trattato le lesioni colpite con tacrolimus unguento due volte al giorno fino a miglioramento aveva raggiunto un punteggio predefinito (Global Assessment di Investigator [IGA] ≤ 2, vale a dire chiaro, quasi trasparente o malattia lieve) per un massimo di 6 settimane. Successivamente, i pazienti entrati in un periodo in doppio cieco controllo delle malattie (DCP) per un massimo di 12 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o tacrolimus unguento (0,1% gli adulti; 0,03% bambini) o di un veicolo, una volta al giorno due volte alla settimana il lunedì e il giovedì. Se si è verificato un aggravamento della malattia, i pazienti sono stati trattati in aperto con tacrolimus unguento due volte al giorno per un massimo di 6 settimane fino a quando il punteggio IGA è tornato a ≤ 2. L'endpoint primario in entrambi gli studi era il numero di esacerbazioni della malattia che richiede un "intervento terapeutico sostanziale" durante il DCP, definita come una esacerbazione con un IGA di 3-5 (cioè la malattia moderata, grave e molto grave), il primo giorno del bagliore, e richiede un trattamento più di 7 giorni. Entrambi gli studi hanno mostrato un significativo beneficio con il trattamento due volte alla settimana con tacrolimus unguento per quanto riguarda gli endpoint primari e secondari chiave per un periodo di 12 mesi in una popolazione in pool di pazienti con lieve a grave dermatite atopica. In una sottoanalisi di una popolazione pool di pazienti con moderata a grave dermatite atopica queste differenze sono rimaste statisticamente significativa (Tabella 4). Non ci sono eventi avversi non riportati in precedenza sono stati osservati in questi studi. Tabella 4 Efficacia (sottopopolazione da moderata a grave) Adulti, ≥ 16 anni DE: esacerbazione della malattia P & lt; 0.001 a favore di tacrolimus unguento 0,1% (adulti) e 0,03% (bambini) per gli endpoint primari e secondari chiave A sette mesi, in doppio cieco, è stato condotto uno studio randomizzato a gruppi paralleli di pazienti pediatrici (2-11 anni) con moderata a grave dermatite atopica. In uno dei pazienti del braccio ricevuto Protopic 0,03% unguento (n = 121) due volte al giorno per 3 settimane e, successivamente, una volta al giorno fino alla scomparsa. Nei pazienti del braccio di confronto ricevuto 1% unguento idrocortisone acetato (HA) per la testa e il collo e lo 0,1% idrocortisone butirrato pomata per il tronco e gli arti (n = 111) due volte al giorno per 2 settimane e, successivamente, HA due volte al giorno per tutte le zone colpite. Durante questo periodo tutti i pazienti e soggetti di controllo (n = 44) hanno ricevuto una immunizzazione primaria e riprendere il trattamento con un vaccino proteina-coniugato contro Neisseria menigitidis sierogruppo C. L'endpoint primario dello studio era la percentuale di risposta alla vaccinazione, definita come la percentuale di pazienti con un anticorpo battericida sierica (SBA) titolo ≥ 8 alla settimana 5 visita. L'analisi del tasso di risposta alla settimana 5 ha mostrato l'equivalenza tra i gruppi di trattamento (98,3% idrocortisone, tacrolimus unguento 95,4%; 7-11 anni: 100% in entrambi i bracci). I risultati del gruppo di controllo erano simili. La risposta primaria alla vaccinazione non è stata influenzata. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Dati clinici hanno dimostrato che le concentrazioni di tacrolimus nella circolazione sistemica dopo somministrazione topica sono minime e, quando misurabili, transitorie. I dati provenienti da volontari sani, indicano che non vi è poca o nessuna esposizione sistemica a tacrolimus, conseguente all'applicazione topica singola o ripetuta di tacrolimus unguento. La maggior parte dermatite atopica pazienti (adulti e bambini) trattati con una o più applicazioni di tacrolimus unguento (0,03-0,1%), e nei bambini dall'età di 5 mesi trattati con tacrolimus unguento (0,03%) avevano concentrazioni ematiche & lt; 1,0 ng / ml. I casi in cui le concentrazioni nel sangue superiori a 1,0 ng / ml sono stati transitori. L'esposizione sistemica aumenta con l'aumentare aree di trattamento. Tuttavia, sia la portata e la velocità di assorbimento topico di tacrolimus diminuzione come la riparazione della cute. In entrambi adulti e bambini con una media di superficie corporea 50% trattata, l'esposizione sistemica (cioè AUC) di tacrolimus da Protopic è di circa 30 volte inferiore a quella osservata con dosi orali immunosoppressori in rene e trapianto di fegato pazienti. La più bassa concentrazione ematica di tacrolimus con la quale possono essere osservati effetti sistemici non è noto. Non c'è stata evidenza di accumulo sistemico di tacrolimus in pazienti (adulti e bambini) trattati per lunghi periodi (fino ad un anno) con tacrolimus unguento. Come esposizione sistemica è bassa con tacrolimus unguento, il legame di tacrolimus alta (& gt; 98,8%) alle proteine plasmatiche è considerato non essere clinicamente rilevante. A seguito di applicazione topica di tacrolimus unguento, tacrolimus è selettivamente rilasciato sulla cute con una minima diffusione nella circolazione sistemica. Il metabolismo di tacrolimus da pelle umana non era rilevabile. Sistemica disponibile Tacrolimus è ampiamente metabolizzato nel fegato dal CYP3A4. Quando somministrato per via endovenosa, tacrolimus ha dimostrato di avere un tasso di eliminazione. La clearance media totale del corpo è di circa 2,25 l / h. La clearance epatica di tacrolimus disponibile per via sistemica può essere ridotta nei soggetti con grave insufficienza epatica, o nei soggetti che sono co-trattati con farmaci che sono potenti inibitori di CYP3A4. A seguito di ripetute applicazioni locali dell'unguento l'emivita media di tacrolimus è stata stimata essere di 75 ore per gli adulti e 65 ore per i bambini. La farmacocinetica di tacrolimus dopo applicazione topica sono simili a quelli riportati negli adulti, con il minimo l'esposizione sistemica e nessuna evidenza di accumulo (vedi sopra). 5.3 Dati preclinici di sicurezza tossicità a dosi ripetute e tollerabilità locale somministrazione topica ripetuta di tacrolimus unguento o il veicolo unguento per ratti, conigli e porcellini nani è stata associata con lievi variazioni della cute, quali eritema, edema e papule. A lungo termine il trattamento topico di ratti con tacrolimus ha portato alla tossicità sistemica, comprese le alterazioni dei reni, pancreas, gli occhi e il sistema nervoso. I cambiamenti sono stati causati da elevata esposizione dei roditori, risultante da un elevato assorbimento transdermico di tacrolimus. Leggermente inferiore l'aumento di peso corporeo nelle femmine è stato l'unico cambiamento sistemico osservata nei porcellini nani a concentrazioni elevate unguento (3%). I conigli hanno dimostrato di essere particolarmente sensibili alla somministrazione endovenosa di tacrolimus, osservati effetti cardiotossici reversibili. In vitro e in vivo non hanno indicato un potenziale genotossico di tacrolimus. studi di carcinogenicità sistemica nei topi (18 mesi) e nei ratti (24 mesi) non hanno evidenziato potenziale cancerogeno di tacrolimus. In uno studio di carcinogenicità dermica di 24 mesi effettuato nei topi con 0,1% unguento, non sono stati osservati tumori della pelle. Nello stesso studio è stato rilevato un aumento dell'incidenza di linfomi in associazione con elevata esposizione sistemica. In uno studio fotocarcinogenicità, topi albini glabri sono stati trattati cronicamente con tacrolimus unguento e radiazioni UV. Gli animali trattati con tacrolimus unguento avevano mostrato una riduzione statisticamente significativa nel tempo di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose) e un aumento del numero di tumori. Non è chiaro se l'effetto di tacrolimus è dovuta a immunosoppressione sistemica o un effetto locale. Il rischio per gli esseri umani non può essere completamente escluso come il potenziale di immunosoppressione locale con l'uso a lungo termine di tacrolimus unguento è sconosciuto. è stata osservata tossicità dell'embrione / feto in ratti e conigli, ma solo a dosi che hanno causato una significativa tossicità nelle madri. Ridotta funzionalità spermatica è stata osservata nei ratti maschi ad alte dosi per via sottocutanea di tacrolimus. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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